药学院陈朋课题组在消化系统抗肿瘤药物筛选与新药发现方面取得新进展

近日，兰州大学药学院微生物与生化药学课题组陈朋教授团队与刘映前教授团队合作，在消化系统抗肿瘤药物筛选与新药发现方面取得新进展。其相关研究成果“Synthesis of 8-Fluoroneocryptolepine and Evaluation for Cytotoxic Activity Against AGS Cancer Cells”发表于天然产物方向TOP期刊《Journal of  Natural Products》（影响因子4.050）上。该论文第一作者为兰州大学药学院2019级硕士研究生马云浩，通讯作者为陈朋教授和刘映前教授，兰州大学药学院为该论文的第一单位。

癌症是人类死亡的第二大原因，仅次于心血管疾病，消化系统癌症约占所有癌症的50%。胃癌是第五大常见癌症类型，也是第三大常见癌症死亡原因，目前仍是严重威胁人类生命健康的恶性肿瘤。化疗仍然是早期癌症最常用和有效的治疗方法，顺铂联合其他药物是治疗胃癌的基本联合用药，但其总有效率仅为20% ~ 58%，而且，大多数单药对胃癌的化疗效果不明显，并可引起毒性作用，多数癌症患者常出现药物耐药。因此，寻找低毒、高效的治疗胃癌的药物是迫切需要的。

因此，课题组研究人员通过对新白叶藤碱的结构进行合理的修饰得到了高效、低毒的化合物8-Fluoroneocryptolepine (8FNC)。团队成员发现neocryptolepine对AGS细胞和GES-1细胞48h的IC₅₀分别为21 μM和20 μM（图1A），而8FNC对AGS细胞和GES-1细胞48h的IC₅₀分别为43 nM和40 μM（图1B,1C）。通过合理的结构修饰不仅对AGS细胞的细胞毒性提高了约500倍，而且对GES-1细胞的细胞毒性降低了1倍。进而通过肿瘤细胞模型研究发现8FNC将AGS细胞周期阻滞在G2/M期，降低AGS细胞线粒体膜电位，并促进凋亡小体形成，诱导AGS细胞凋亡。对8FNC细胞毒活性的分子机制研究发现8FNC可能通过PI3K/AKT信号通路对AGS细胞生长产生抑制作用（图1E）。

这项基础研究的重要进展为后续开发具有完整自主知识产权的抗肿瘤天然产物创造了条件。课题组成员致力于开发具有抗肿瘤活性的化合物及其相关机制研究，为临床上开发治疗消化道肿瘤药物提供科学依据。研究工作得到了甘肃省重点研发项目，甘肃省科技创新项目，兰州大学大学生创新创业项目，甘肃省国际科技合作重点项目资助。这项研究也是成立兰州大学-微度生物微生物技术研究院后，基于高等院校和企业创新主体协同结合，取得的科研成果，对于推动天然产物开发具有重要意义。

图：8FNC通过PI3K/AKT细胞信号通路抑制AGS细胞生长。A）新白叶藤碱对AGS和GES-1细胞48 h的IC₅₀；B）处理48 h后，8FNC对AGS细胞的杀伤作用(IC₅₀ = 43±4.0 nM)优于CIS和5-Fu；C）8FNC对GES-1细胞48 h的IC₅₀；D）8FNC的化学结构；E）50 nM的8FNC处理AGS细胞48 h后 ，细胞周期和PI3K/AKT信号通路相关蛋白表达水平的变化。